WHO Pharmaceuticals Newsletter: Esomeprazol và phản ứng vú to

Vú to (Gynaecomastia) là tình trạng là sưng bất thường của tuyến vú ở nam giới, có thể là do các nguyên nhân về sinh lý, trao đổi chất, do sử dụng thuốc, do điều trị bệnh, thậm chí nhiều trường hợp không xác định được nguyên nhân. Trong chứng vú to, mô tuyến vú tăng sinh được kích thích sinh lý bởi oestrogen và bị ức chế bởi androgen.

Vú to thường là hệ quả của sự gia tăng tỷ lệ oestrogen / androgen lưu hành tự do hoặc những tác động của chúng trên những receptors đáp ứng nội bào trong mô tuyến vú đã bị biến đổi.

Phần lớn các trường hợp vú to có nguyên nhân sinh lý (vú to sơ sinh, vú to ở tuổi dậy thì và vú to tuổi già). Khoảng một phần tư có thể là vô căn hoặc thứ phát do các bệnh lý ảnh hưởng đến nồng độ hoocmon sinh dục lưu hành trong máu (ví dụ như u tinh hoàn hay u tuyến thượng thận, xơ gan, cường giáp, suy sinh dục, béo phì). Một tỷ lệ nhất định (20%) các trường hợp vú to liên quan đến việc sử dụng thuốc như bổ sung nội tiết tố hoặc do tác dụng phụ của thuốc.

Một số thuốc được cho là có nguy cơ gây vú to gồm oestrogen ngoại sinh, thuốc kháng androgen, thuốc ức chế 5-alpha-reductase, spironolactone và thuốc chống loét dạ dày tá tràng (cimetidine, thuốc ức chế bơm proton) [1]. Esomeprazole là một chất ức chế bơm proton được sử dụng để điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD), phối hợp với kháng sinh để điều trị loét do vi khuẩn Helicobacter pylori, cũng như để điều trị và phòng ngừa loét do NSAID. Esomeprazole ức chế enzyme H + K + -ATPase và từ đó ức chế quá trình tiết acid dạ dầy.

Tổng hợp các trường hợp vú to trong cơ sở dữ liệu ADR toàn cầu (Vigibase)

Khi tiến hành rà soát cơ sở dữ liệu VigiBase – cơ sở dữ liệu toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) về các báo cáo an toàn thuốc, Trung tâm giám sát thuốc quốc tế Uppsala đã phát hiện ra tín hiệu nguy cơ về tình trạng vú to liên quan đến esomeprazole, đặc biệt là trên đối tượng người lớn béo phì (BMI> 30).

Xem xét y văn và thông tin trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc

Vú to được coi là một phản ứng bất lợi đối với esomeprazole và đã được cả Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (US FDA) và Cơ quan quản lý an toàn dược phẩm tại Vương quốc Anh đề cập trong tờ Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC). Tuy nhiên, thông tin riêng cho nhóm đối tượng bệnh nhân béo phì chưa được mô tả đầy đủ.

Bàn luận

Loạt 6 case trong Vigibase bao gồm 5 case vú to sau khi dùng esomeprazole và 1 case vú to sau khi dùng ranitidine kéo dài 7,5 năm, trong đó có 2 bệnh nhân hồi phục sau khi ngừng sử dụng esomeprazole.

Tuy số lượng case trong Vigibase là tương đối nhỏ để phân tích thống kê, nhưng nếu xét trên nhóm bệnh nhân béo phì thì tín hiệu trở nên rõ nét hơn đáng kể so với toàn bộ bệnh nhân nói chung. Béo phì ở nam có thể liên quan đến tình trạng vú to gynaecomastia vì tình trạng này là do mất cân bằng giữa estrogen thể hoạt động so với androgen ở mô vú.

Trong béo phì còn có hiện tượng tăng cường chuyển đổi nội tiết tố androgen thành oestrogen bằng men aromatase ở mô [4]. Tuy nhiên, đôi khi mô mỡ tích lũy ở mô vú có thể bị nhầm lẫn với vú to thực sự. Tình trạng này đặc biệt thường xuyên xảy ra ở các đối tượng thừa cân và được gọi là giả vú to (pseudo-gynaecomastia). Vú to và giả vú to đều có thể cùng xuất hiện trên 1 bệnh nhân [5].

Bệnh nhân có BMI thấp nhất (30,4) bị vú to kéo dài, đã và đang dùng ranitidine trong hơn 7 năm rưỡi. Ranitidine, như cimetidine, là một thuốc chẹn thụ thể histamin H2, đây là một trong những nhóm thuốc có liên quan với gynaecomastia, với nguy cơ tương đối (relative risk)> 7. Omeprazole và và đồng phân esomeprazole ở nồng độ cao sẽ để ức chế cytochrom P450 (CYP) 3A4 – xúc tác mạnh mẽ oxy hóa estradiol, dẫn tới làm tăng nồng độ estradiol [7].

Omeprazole được chuyển hóa rộng rãi bởi CYP2C19, trong đó có trên 15 alen biến thể liên quan đến giảm chuyển hóa đã được xác định (tần suất người giảm chuyển hóa ở châu Âu dao động từ 1% đến 6% 8,9) và những bệnh nhân này, khi được điều trị trong thời gian dài với liều cao omeprazole có nguy cơ cao bị vú to.

Trong VigiBase, mối liên quan giữa vú to và thuốc ức chế bơm proton (lansoprazole và omeprazole) cũng bắt đầu được hình thành. Mối liên quan của esomeprazole và vú to cũng đã được thể hiện qua thống kê dữ liệu cảnh giác dược gần đây tại Hoa Kỳ (hình 1)

Hình 1. Thống kê về Nexium và vú to trong cơ sở dữ liệu Cảnh giác dược Hoa Kỳ

Kết luận

Vú to là một phản ứng có hại đã được ghi nhận với esomeprazole và đã được đề cập trong nhãn thuốc. Esomeprazol thức đẩy quá trình oxy hóa estradiol, do đó làm tăng nồng độ estradiol trong máy và đây là tác dụng phụ thuộc vào liều.

Béo phì có liên quan đến sự tăng chuyển đổi androgen ngoại bào thành estrogen bởi aromatase mô, dẫn đến làm tăng nồng độ estrogen máu, làm tăng nguy cơ xuất hiện vú to. Điều này khiến bệnh nhân khó hồi phục về trạng thái ban đầu sau khi đã ngừng thuốc. Tuy nhiên dữ liệu về phản ứng có hại này của esomeprazole vẫn còn hạn chế và cần có những nghiên cứu và đánh giá tiếp theo để tìm hiểu rõ hơn về phản ứng này.

Tài liệu tham khảo

1. Meyboom, RH et al. Proton-pump inhibitors and gynecomastia. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, August 2005.

2. electronic Medicines Compendium: Summary of Product Characteristics for esomeprazole (Emozul®). Availablefrom: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4727. Accessed: 2018-03-29.

3. US Food and Drug Administration: Product label for esomeprazole (Nexium®).

Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo. cfm?etid=f4853677-1622-4037-688bfdf533a11d96.

Accessed: 2018-03-29.

4. Johnson RE, Murad MH. Gynecomastia:Pathology, Evaluation and Management. Mayo Clin Proc. 2009;84(11):1010-15.

5. Roberto G, Melis M, Biagi C. Drug-induced gynecomastia. Focus Farmacovigilanza. 2013;77(7):2.

6. Satoh T, Munakata H, Fujita K, Itoh S, Kamataki T, Yoshizawa I. Studies on the interactions between drug and estrogen: II. On the inhibitory effect of 29 drugs reported to induced gynaecomastia on the oxidation of estradiol at C-2 or C-17. Biol Pharm Bull. 2003;26(5):695-700.

7. Carvajal A, Macias D, Gutierrez A, Ortega S, Sáinz M, Martín Arias LH, et al. Gynaecomastia associated with proton pump inhibitors: a case series from the Spanish Pharmacovigilance System. Drug Saf. 2007;30(6):527-31.

8. Goldstein JA, Ishizaki T, Chiba K, de Morais SM, Bell D, Krahn PM, et al. Frequencies of the defective CYP2C19 alleles responsible for the mephenytoin poor metabolizer phenotype in various Oriental, Caucasian, Saudi Arabian and American black populations. Pharmacogenetics. 1997;7:59-64.

9. Desta Z, Zhao X, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the cytochrome P4502C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet. 2002;41(12):913-58.

10. Lardinois CK, Mazzaferri EL. Cimetidine blocks testosterone synthesis. Arch Intern Med. 1985;145(5):920-2.

11. Nexium and Gynaecomastia – from FDA reports [histogram]. 2018.

Available from: https://www.ehealthme.com/ds/nexium/gynaecomastia/. Accessed: 2018-01-30.