Cập nhật: Quản lý tương tác thuốc kháng nấm

Để điều trị nấm da có các cách điều trị như:

• Thuốc KN tại chỗ (kem, lotion, mỡ, bột thuốc KN) [ Gây ADR tại chỗ (kích ức, mẫn cảm), hiếm khi ADR toàn thân
• Thuốc KN toàn thân (uống, tiêm) [ Tăng nguy cơ TTT
• Lưu ý: BN dùng thuốc KN không đồng nghĩa là thuốc điều trị nhiễm nấm.

Ketoconazole có chỉ định off-label:

• Ung thư tiền liệt tuyến
• Hội chứng Cushing để giảm nồng độ cortisol

1. Tương tác thuốc của nhóm azole

Ảnh hưởng lên Hấp thu zole

Thức ăn ảnh hưởng đến nồng độ azole:

Azole	Thức ăn	Ý nghĩa	Thời điểm uống thuốc
ITRAconazole VORIconazole	Thức ăn	Chậm hấp thu thuốc	Dùng thuốc trước 1h hoặc 1h sau ăn (đói) (tăng 22-43%)
POSAconazole	Thức ăn	Tăng hấp thu thuốc	Dùng thuốc trong vòng 20 phút sau ăn (no) tăng 300-400%)
FLUconazole	Thức ăn	Không ảnh hưởng	Dùng không phụ thuộc bữa ăn

pH dạ dày ảnh hướng đến nồng độ azole:

Thuốc 1	Thuốc 2	Cơ chế	Ý nghĩa
ITRAconazole, POSAconazole, KETOconazole	Nhóm kháng H2 hoặc PPI và thuốc kháng acid	Giảm acid của dạ dày	MĐ: Nặng YN: Giảm nồng độ azole 30-80% XL: Không phối hợp OR dùng 2 viên glutamic acid hydrochloride (tạo acid) 15 phút trước khi uống azole/dùng Coca-Cola ® OR tăng liều azole OR đổi sang ITRAconazole dạng dung dịch/FLUconazole/VORIconazole

Cơ chế tương tác thuốc chuyển hóa qua CYP

Cơ chất: Chất chuyển hóa qua CYP

Chất ức chế CYP:

• Xảy ra tức thì, phụ thuộc liều
• Tăng nồng độ cơ chất gây tăng tác dụng (trừ tiền thuốc)

Chất cảm ứng CYP:

• Xảy ra chậm (vài ngày đến 2-3 tuần)
• Giảm nồng độ cơ chất gây giảm tác dụng (trừ tiền thuốc)

Thuốc kháng nấm uống nhóm azole

Cơ chế diệt nấm: ức chế chuyển hóa lanosterol thành ergosterol bởi CYP450 của nấm
Cơ chế tương tác thuốc: Azole khác nhau: ức chế và/hoặc cơ chất của CYP3A4, 2C9, 2C19 P-GP khác nhau => đặc điểm tương tác thuốc của các zole khác nhau.

VD: KETOconazole ức chế CYP trên người còn mạnh hơn CYP trên nấm => gây tương tác thuốc nhiều.

Azole:

• Chất ức chế CYP3A4 (itra*, keto, posa > flu, vori)
• Một số ức chế CYP2C9, 2C19 (flu, vori)

Azole: cơ chất

• Itra (CYP3A4) (zole duy nhất tạo chất chuyển hóa có hoạt tính)
• Keto (CYP3A4)
• Vori (CYP2C19 > 2C9, 3A4)
• Flu: không chuyển hóa, ít tương tác
• Posa: chuyển hóa pha II (gắn glucuronic)

Cặp azole (ức chế CYP) – Cơ chất

CLS 1

BN 63 tuổi bị THA, RLLM, tiền sử NMCT đang dùng lovastatin 80mg, aspirin, bisoprolol đã 10 năm không vấn đề gì.
BN cách đây 2 tuần bị nhiễm nấm và bắt đầu dùng itraconazole 100mg x 2 lần/ngày.
Sau 2 ngày dùng itra nước tiểu BN sẫm màu, tiểu ít, BN phàn nàn yếu cánh tay, đau cơ vùng lưng, chân, CK tăng, myoglobin/nước tiểu dương tính, men gan tăng AST/ALT tăng gấp 5 lần giới hạn trên.
BN bị gì ? Xử lý thế nào ?

Statin với CYP

Statin: cơ chất chuyển hóa qua CYP (trừ pravas)

Azole với Statin

Hậu quả: tăng nồng độ statin => tăng nguy cơ bệnh-cơ-liên-quan-statin (SAM) (đau cơ không đáng kể đến tiêu cơ vân)

Thuốc 1 – Chất ức chế	Thuốc 2 – Cơ chất	Cơ chế	Ý nghĩa
Itra*, keto, posa, flu*, vori	atorva, lova, simva	CYP3A4	MĐ: Nặng YN: Tăng nồng độ statin 7-20 lần XL: Chống chỉ định (dừng statin) OR giảm liều statin OR đổi sang Prava, Fluva, Rosuva, Pitava
Flu*	Fluva	CYP2C9	MĐ: Trung bình YN: Tăng nồng độ statin 2 lần XL: giảm liều statin (max 20mg/ngày) OR đổi sang prava
Flu*	Rosuva	CYP2C19	MĐ: Trung bình YN: Tăng nồng độ statin  XL: giảm liều statin OR đổi sang prava

TTT azole – statin

Pravas, rosuvas: ít tương tác với azole nhất vì ít chuyển hóa qua CYP
Keto còn ức chế kênh vận chuyển OATP1B1  tăng nồng độ pravas, rosuvas  thận trọng khi phối hợp

CLS 1

TTT lovastatin 80mg + itraconazole: làm tăng nồng độ statin
ADR liên quan statin: tiêu cơ vân, độc gan
Xử lý: dừng lovastatin, itraconazole; truyền dịch + thuốc lợi tiểu: duy trì lượng nước tiểu; 18 ngày sau men gan trở lại bình thường.

CLS 2

BN nam 56 tuổi, ghép thận dùng cyclosporin 5mg/kg (chia 2 lần/ngày), mycophenolate 1g x 2 lần/ngày, prednisolone15mg/ngày đã được 4 tháng. Cmin cysclosporin = 200ng/mL
BN bị nấm candida hầu họng bắt đầu được kê fluconazole 200mg x 1 lần/ngày trong 14 ngày.
Vào ngày thứ 7, BN có creatinin 2.5 mg/dL, eGFR = 28 ml/phút/1,73m2 (CKD-EPI), co giật, tăng huyết áp. Đo Cmin cyclosporin = 400 ng/mL.
BN bị gì ? Xử lý ?

Cặp zole – thuốc ức chế miễn dịch

Hậu quả: Tăng nồng độ nhóm ức chế calcineurin (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus) khi dùng cùng azole.

Thuốc 1	Thuốc 2	Cơ chế	Ý nghĩa
Keto	Cysclosporin	CYP3A4	MĐ: Nặng YN: Tăng nồng độ Cysclo 5-10 lần XL: Giảm liều cysclo  60-80% AND theo dõi chức năng thận/đo nồng độ cysclo, dấu hiệu ngộ độ cysclo (nôn, tiêu chảy, đau bụng, co giật, lơ mơ)
Itra*, flu*, vori	Cysclosporin	CYP3A4	YN: Tăng nồng độ Cysclo 2-3 lần XL: Giảm liều cysclo  50%
Posa	Cysclosporin	CYP3A4	XL: Giảm liều cysclo  25%

Cặp zole – thuốc ức chế miễn dịch

• Azole tương tác thuốc với thuốc ức chế miễn dịch (UCMD)
• Voriconazole: có thể làm tăng nồng độ sirolimus 7-11 lần
• Posaconazole: có thể làm tăng nồng độ sirolimus 9 lần.
• CCĐ: vori hoặc posa với sirolimus
• Nếu dùng đồng thời hai thuốc vori hoặc posa với sirolimus, cần:
• Giảm liều sirolimus 90%
• Cân nhắc cẩn thận thuốc nào dùng trước
• Đo nồng độ sirolimus
• Cân nhắc các bệnh mắc kèm và các thuốc ức chế CYP3A4 khác

CLS 2

Flu (>= 200mg/ngày)	Cyclo	Tăng nồng độ Cyclo
Flu	Prednisone	Tăng nồng độ pred
Cyclo	Pred	Tăng nồng độ cyclo Tăng nồng độ Pred

CHẨN ĐOÁN

• Độc tính cyclo: thận, co giật
• Độc tính pred: tăng huyết áp

XỬ LÝ

• Giảm liều cyclo 50% trong 7 ngày còn lại dùng đồng thời flu
• Giảm liều pred
• Tăng liều cyclo lại bình thường khi dừng flu

Cặp azole – AVK

Thuốc 1	Thuốc 2	Cơ chế	Ý nghĩa
Vori	Warfarin/ Acecoumarol	Ức chế CYP2C9, 3A4	YN: Tăng PT gấp đôi XL: Theo dõi PT, giảm liều AVK
Itra*, keto	Warfarin	Ức chế CYP3A4	YN: Tăng INR, chảy máu, bầm tím XL:Theo dõi INR, giảm liều AVK
Flu*	Warfarin/ Acecoumarol	CYP2C9 (S-Warfarin) CYP3A4 (R-Warfarin)	YN: Tăng INR, chảy máu, bầm tím XL:Theo dõi INR, giảm liều AVK •Giảm warfarin 20% khi dùng flu 50mg/ngày •Giảm warfarin 70% khi dùng flu 600mg/ngày

Cặp azole – Chất ức chế CYP3A4

Thuốc 1	Thuốc 2	Cơ chế	Ý nghĩa
Azole	BZD (midazolam, zolpidem, diazepam)	Ức chế CYP3A4	YN: Tăng nồng độ BZD XL: Giảm liều BZD •Giảm midazolam or triazolam 75% với itraconazole or ketoconazole
Azole	Digoxin	Ức chế CYP3A4	YN: Tăng nồng độ digoxin XK: theo dõi nồng độ digoxin, giảm liều digoxin
Azole	Chẹn kênh canxin (lercanidipine/amlodipine)	Ức chế CYP3A4	YN: Tăng lercanidipine 8 lần XL: CCĐ itra/keto + lercanidipine OR Giảm liều CCB
Azole	Carbamazepine	Ức chế CYP3A4	YN: Tăng CBZ 30% XK: Theo dõi ngộ độc CBZ, giảm liều CBZ

Cặp azole – chất cảm ứng CYP3A4

Thuốc 1 ức chế	Thuốc 2 cảm ứng	Cơ chế	Ý nghĩa
Azole (keto)	Rifampin	CYP 3A4	YN: Keto giảm 50-80% XL: Theo dõi hiệu quả, thay sang thuốc kháng nấm khác OR tăng liều keto
Azole	Phenytoin	CYP 3A4	YN: azole giảm (itra giảm 90%) AND Phenytoin tăng XL: thay thuốc kháng nấm khác OR tăng liều azole  AND theo dõi nồng độ phenytoin, giảm liều

Thuốc KN làm tăng quãng QTc

• Amphotericin B, Azole (Fluconazole, ketoconazole và voriconazole) có thể kéo dài quãng QTc, tăng nguy cơ xoắn đỉnh
• Nguy cơ tăng cao khi phối hợp với các thuốc cũng làm tăng quãng QTc, trên BN có các yếu tố nguy cơ
• Cần theo dõi quãng QTc chặt chẽ

TTT với Amphotericin B

Thuốc 1	Thuốc 2	Cơ chế	Ý nghĩa
Amphotericin B	Cysclosporin	Cộng hợp	MĐ: Trung bình YN: Tăng độc thận XL: Thay thuốc kháng nấm OR dùng dạng liposomal AmB (AmBisome) OR theo dõi chức năng thận
Amphotericin B	Tenifovir/ Vancomycin/ Tacrolimus	Cộng hợp	MĐ: Nặng YN: Tăng độc thận, suy thận cấp, thay thận XL: Theo dõi chức năng thận trước và trong khi dùng
Amphotericin B	Furosemide/ digoxin/ corticoid	Cộng hợp	MĐ: Trung bình YN: Hạ kali XL: Bổ sung kali. Phát hiện yếu cơ, đau cơ, chuột rút

TTT với caspofungin

Thuốc 1	Thuốc 2	Cơ chế	Ý nghĩa
Caspofungin	Cysclosporin	Chưa rõ	MĐ: Trung bình YN: AUC caspo tăng 35%, tăng AST/ALT  3 lần. XL: Cần theo dõi men gan
Caspofungin	Phenytoin/ Rifampicin/ Carbamazepine/ Dexamethazone	Phenytoin/Rifampicin… cảm ứng enzyme	MĐ: Nặng YN: Giảm nồng độ Caspo. XL: Cân nhắc tăng từ 50 lên 70mg caspo/ người lớn

TTT với Griseofulvin

Thuốc 1	Thuốc 2	Cơ chế	Ý nghĩa
Griseofulvin	Warfarin/ thuốc ngừa thai dạng uống	Griseofulvin cảm ứng CYP450	Giảm hiệu quả của warfarin, thuốc ngừa thai dạng uống
Griseofulvin	Rượu (ethanol)		Gây phản ứng cai rượu

Tổng kết

• Thuốc kháng nấm (azole, amphotericin B, caspofungin, griseofulvin) có khả năng tương tác thuốc cao và mạnh
• Các zole có khả năng gây TTT khác nhau do đặc điểm ức chế hay cơ chất qua CYP khác nhau
• Cần tra TTT khi sử dụng thuốc kháng nấm và xử lý thích hợp

Tài liệu tham khảo

1. Connor Walker (2018). Systemic Antifungals and Common Interactions. Contemporary Clinical. Link: https://contemporaryclinic.pharmacytimes.com/journals/issue/2018/august2018/systemic-antifungals-and-common-interactions
2. Hylton Gravatt LA, Flurie RW, Lajthia E, Dixon DL. Clinical guidance for managing statin and antimicrobial drug-drug interactions. Curr Atheroscler Rep. 2017;19(11):46. doi: 10.1007/s11883-017-0682-x.
3. Brüggemann RJ, Alffenaar JW, Blijlevens NM, et al. Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with other coadministered agents. Clin Infectious Dis. 2009;48(10):1441-1458. doi: 10.1086/598327. 
4. Voriconazole [prescribing information]. New York, NY: Pfizer, Inc; 2010. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021266s032lbl.pdf. Accessed July 2, 2018. 
5. Posaconazole [prescribing information]. Whitehouse station, NJ: Merck & Co, Inc; 2015. www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/022003s018s020,0205053s002s004,0205596s001s003lbl.pdf. Accessed July 2, 2018.
6. Surowiec D, DePestel DD, Carver PL. Concurrent administration of sirolimus and voriconazole: a pilot study assessing safety and approaches to appropriate management. Pharmacotherapy. 2008;28(6):719-729. doi: 10.1592/phco.28.6.719.  
7. Fluconazole [prescribing information]. New York, NY: Pfizer, Inc; 2011. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/019949s051lbl.pdf. Accessed July 2, 2018. 
8. Salem M, Reichlin T, Fasel D, Leuppi-Taegtmeyer A. Torsade de pointes and systemic azole antifungal agents: analysis of global spontaneous safety reports. Global Cardiol Sci Pract. 2017(2):11. doi: 10.21542/gcsp.2017.
9. Zeuli JD, Wilson JW, Estes LL. Effect of combined fluoroquinolone and azole use on QT prolongation in hematology patients. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(3):1121-1127. doi: 10.1128/AAC.00958-12.

10. Statins and CYP Interactions. Prescriber Update 35(1): 12–13. March 2014.

11. Drug-drug interactions with systemic antifungals in clinical practice. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Nov;16(11):1227-33.

12. Case Report: Drug Interactions Between Statins and Azole Antifungals. Am Fam Physician. 2005 Jul 15;72(2).

13. Eljaaly K, Alshehri S (2017) An updated review of interactions of statins with antibacterial and antifungal agents. J Transl Sci 3: DOI: 10.15761/JTS.1000181

14. Maryam Hami. Cyclosporine Trough Levels and Its Side Effects in Kidney Transplant Recipients. IJKD. 2010;4:153-7

15. Drugs.com

16. Stockley’s Durg interaction