Chỉ thị sinh học mới giúp tiên lượng và chẩn đoán sớm ung thư đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng là căn bệnh phổ biến hiện nay với tỷ lệ mắc tương đối cao trong xã hội. Tuy nhiên, bệnh có thể được chữa khỏi nếu được tiên lượng và chẩn đoán sớm nhờ một số chỉ thị sinh học phân tử.

Giới thiệu

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là bệnh ác tính, số lượng bệnh nhân đứng hàng thứ ba và là nguyên nhân gây tử vong thứ ba hoặc tư trên thế giới, có khoảng 1,4 triệu trường hợp mới và gần 700.000 ca tử vong trong năm 2012. Tỷ lệ mắc UTĐTT khác nhau đáng kể giữa các vùng trên thế giới. Ở các nước phát triển tỷ lệ này cao gấp 4 – 10 lần các nước đang phát triển. Ở Việt Nam, UTĐTT đứng thứ 5 sau ung thư dạ dày, ung thư phổi, ung thư vú và ung thư vòm mũi họng. Theo thống kê của bệnh viện K, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng là 9% tổng số bệnh nhân ung thư.

Các yếu tố nguy cơ dẫn tới UTĐTT được ghi nhận như yếu tố địa lý, chế độ ăn uống, vai trò của muối mật, pH phân, nghề nghiệp và hội chứng đa polyp tuyến gia đình. Đa số các bệnh nhân UTĐTT được phát hiện ở giai đoạn nặng và có di căn xa nên việc điều trị vẫn còn là một trở ngại lớn đối với các bác sĩ. Sự phối hợp các phương pháp điều trị truyền thống như phẫu thuật, xạ trị và hoá chất cũng có nhiều tiến bộ tuy nhiên tỷ lệ đáp ứng của bệnh nhân với những phương pháp điều trị đó vẫn còn hạn chế và khó  kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Hiệu quả điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, trong đó yếu tố quan trọng nhất là phát hiện bệnh sớm. 82% bệnh nhân UTĐTT được phát hiện và điều trị sớm có khả năng sống trên 5 năm. Những bệnh nhân được chẩn đoán và can thiệp khi bệnh đã ở giai đoạn muộn thì tỷ lệ này còn 30%.

Hiện nay ở nước ta, việc phát hiện sớm UTĐTT chủ yếu vẫn dựa vào thăm khám lâm sàng kết hợp các phương pháp thăm dò chức năng và một số chỉ số xét nghiệm huyết thanh học, có thể phát hiện khi bệnh đã ở giai đoạn muộn và có tổn thương di căn. Để khắc phục, hiện nay có nhiều phương pháp phát hiện sớm UTĐTT dựa trên chỉ thị sinh học phân tử. Một trong số đó phải kể tới các dấu chuẩn di truyền ngoại gen – công cụ tiềm năng trong chẩn đoán ung thư sớm.

Biến đổi di truyền ngoại gen (epigenetics) là một trong những biến đổi xảy ra rất sớm trong cơ chế bệnh sinh và quá trình phát triển của ung thư. Trong đó, sự methyl hóa quá mức vùng điều khiển của gen đã được chứng minh là nguyên nhân gây bất hoạt các gen áp chế khối u và liên quan đến nhiều loại ung thư khác nhau. Do đó, methyl hóa trên ADN trở thành dấu ấn phân tử để chẩn đoán sớm và tiên lượng các loại ung thư nói chung và ung thư đại trực tràng nói riêng.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra việc kết hợp giữa xác định mức độ methyl hóa của gen, tỷ lệ và tần suất của các đoạn ADN lặp lại (ALU247/ALU115), nồng độ CEA và kháng nguyên CA19-9 góp phần nâng cao hiệu quả chẩn đoán, tiên lượng trong nhiều giai đoạn của UTĐTT. Đặc biệt, trong giai đoạn đầu của bệnh (giai đoạn 0-II), việc phát hiện mức độ methyl hóa gen có độ nhạy cao hơn so với xét nghiệm CEA và CA19-9 đơn thuần. Khi kết hợp đồng thời các yếu tố này, độ nhạy được tăng lên đáng kể (85,7%). Đây cũng là xét nghiệm có tính ưu việt bởi tính chất không xâm lấn như các phương pháp nội soi hay chẩn đoán hình ảnh.

Trong bệnh ung thư đại trực tràng thường được phân loại thành ba con đường phân tử chính: thứ nhất là mất ổn định nhiễm sắc thể, thứ hai là bất ổn của các phân tử vệ tinh (microsatellite instability – MSI) và thứ ba là bị methyl hóa đảo CpG (CIMP). Hiện tại, các phương pháp sàng lọc hoặc chi phí cao hoặc kém đặc hiệu nên chưa thể triển khai rộng rãi. Các xét nghiệm dựa trên methyl hóa DNA có mức chi phí hợp lý mà có thể cung cấp các dấu ấn sinh học tốt hơn. Trong một nghiên cứu gần đây của Micaela Freitas đã xem việc sử dụng kết hợp methyl hóa của các gen APC, IGF2, MGMT, RASSF1A và SEPT9 giúp phát hiện chính xác ung thư đại trực tràng mà không phân biệt phân nhóm.

Mức độ methyl hóa vùng khởi động của gen có mối tương quan với lâm sàng

Cũng trong nhóm nghiên cứu trên cho thấy mức độ methyl hóa vùng khởi động của các gen APC, MGMT, SEPT9 và RASSF1A cao hơn đáng kể so với các mô bình thường. Điều quan trọng là bộ ba gen MGMT / RASSF1A / SEPT9 bị methyl hoá được phát hiện ở ung thư đại tràng và trực tràng với độ nhạy lên đến 95,7% và 98,0% tương ứng cho mỗi loại. Hơn nữa, bộ 3 gen này cũng có thể giúp xác định khối u ở bất kỳ giai đoạn bệnh nào. 100% cho giai đoạn I / II, 94,2% cho giai đoạn III và 95,9% cho giai đoạn IV, mà chưa cần kết hợp với các yếu tố khác như CIMP và MSI.

Tiên lượng bệnh

Trong tất cả các trường hợp ung thư đại trực tràng, mức độ methyl hóa vùng khởi động của gen SEPT9 giúp dự đoán độc lập và tốt hơn so với DSS. Cụ thể, trong ung thư đại tràng, methyl hoá có tiên lượng tốt, nhưng ngược lại, trong ung thư trực tràng, không có mối liên quan nào được tìm thấy giữa mức độ methyl với các thông số lâm sàng tiêu chuẩn cũng như trong tiên lượng bệnh.

Kết hợp xét nghiệm SEPT9 với các xét nghiệm khác

Một nghiên cứu gần đây được thực hiện bởi nhóm của Wu đã chứng minh rằng sự kết hợp giữa SEPT9 + FIT có độ nhạy 94.4% trong phát hiện ung thư đại trực tràng, độ nhạy tăng lên 97.2% khi kiểm tra kết hợp SEPT9 với  FIT và CEA, còn nếu chỉ làm SEPT9 một mình thì độ nhạy là 76,6%.

Ứng dụng

Hiện nay, đã có kít thương mại cho xác định methyl hoá vùng khởi động của gen SEPT9. Kit cho xét nghiệm xác định sớm và tiên lượng bệnh ung thư đại tràng có tên là “The Epi proColon® test”, đây là kít đầu tiên được FDA phê chuẩn cho xác định và sàng lọc ung thư đại trực tràng, kít sử dụng kỹ thuật realtime PCR. Yêu cầu của mẫu xét nghiệm chỉ là 4ml máu chống đông EDTA, phương thức này hiện nay còn được gọi là sinh thiết lỏng hay sinh thiết không xâm lấn.

Ngoài ra, có một số nghiên cứu đã khảo sát trên mẫu phân của bệnh nhân, kết quả ban đầu cho thấy có thể phát hiện sớm hơn mức độ methyl hoá so với mẫu máu, như vậy sẽ giúp việc chẩn đoán bệnh sớm hơn nữa.

Như vậy, với sự tiến bộ của khoa học chúng ta có thể có thêm nhiều hy vọng trong việc hỗ trợ chẩn đoán sớm bệnh ung thư đại trực tràng nói riêng cũng như các bệnh ung thư khác, phát hiện sớm là điều kiện thuận lợi giúp tăng hiệu quả điều trị bệnh, giảm chi phí và tăng chất lượng cuộc sống.

Tài liệu tham khảo

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018;68(6):394–424.

2. Wang X, Shi X-Q, Zeng P-W, Mo F-M, Chen Z-H. Circulating cell free DNA as the diagnostic marker for colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2018 May 11;9(36):24514–24.

3.Freitas M, Ferreira F, Carvalho S, Silva F, Lopes P, Antunes L, et al. A novel DNA methylation panel accurately detects colorectal cancer independently of molecular pathway. J Transl Med. 2018 Feb 27;16(1):45.

4. Wang Y, Chen P-M, Liu R-B. Advance in plasma SEPT9 gene methylation assay for colorectal cancer early detection. World J Gastrointest Oncol. 2018 Jan 15;10(1):15–22.

5. Cai L, Hood S, Kallam E, Overman D, Barker K, Rutledge D, et al. Epi proColon®: Use of a Non-Invasive  SEPT9 Gene Methylation Blood Test for Colorectal Cancer Screening: A National Laboratory Experience. Journal of Clinical Epigenetics [Internet]. 2018 Mar 19. 

TS. Nguyễn Trọng Tuệ