Trong bài viết này alydarpharma sẽ giới thiệu tới bạn về: Tính chất hóa học chung của Cephalosporin? Thay đổi cấu trúc như thế nào để tăng độ bền với acid? Thay đổi cấu trúc như thế nào để tăng độ bền với enzym Betalactamase?
Contents
Phân tích tính chất hóa học chung.
Công thức chung của nhóm kháng sinh cephalosporin:
Tính chất hóa học của Cephalosporin xoay quanh 6 tính chất sau:
- Tính acid
- Tính oxy hóa
- Phản ứng cộng hợp ái nhân
- Mở vòng beta lactam
- Thủy phân vòng betalactam
- Phản ứng thế ái nhân.
Từ công thức chung của nhóm, những cấu trúc đặc biệt sẽ quyết định những tính chất riêng của nhóm chức đó trong công thức thuốc làm cho mỗi thuốc có những tính chất riêng và cũng có những tính chất rất chung. Dưới đây là những phân tích chi tiết về từng tính chất hóa học về nhóm Cephalosporin.
Tính acid:
Do có nhóm –COOH các Cephalosporin có tính acid, pka đo được vào khoảng từ 1,25 – 1,5. Người ta vận dụng tính acid này vào điều chế các dạng:
- Muối với kim loại kiềm như với Na, K giúp dược chất dễ tan trong nước hơn và được ứng dụng trong bào chế dung dịch pha tiêm, dùng đường uống.
- Vì do tính acid nên thuốc dễ tương kị với những thuốc có tính base gây tủa và giảm sinh khả dụng.
- Muối base amin phân tử lượng lơn khó tan trong nước, dùng với mục đích tác dụng kéo dài.
- Nhóm acid có thể gây khó hấp thu, vì thế nên người ta dựa trên tính chất tác dụng được với các nhóm alcol tạo thành este, ứng dụng này được nhiều nhà nghiên cứu ứng dụng trong làm tiền thuốc do khi uống sẽ chuyển từ dạng este sang dạng hoạt chất có hoạt tính do enzym esterase trong cơ thể thủy phân.
Tính oxy hóa:
Đây là phản ứng của toàn phân tử với H2SO4 đặc – formol hay còn gọi là thuốc thử Marki, kết quả là tạo ra nhiều sản phẩm thành một hỗn hợp có màu đặc trưng. Phản ứng này thường được dùng để định tính các Cephalosporin khi thấy dung dịch chuyển từ không màu sang màu vàng sẫm.
Phản ứng cộng hợp ái nhân:
Tác nhân ái nhân sẽ tấn công vào vị trí –C=O tại vòng lactam từ đó làm mở vòng tạo nên các sản phẩm của nó với cephalosporin.
Đây là phương trình phản ứng chung minh họa cho sự tấn công của Nu vào vòng betalactam:
Đối với alcol sản phẩm tạo thành là este của acid cephalosporic.
Đối với amin sản phẩm tạo thành là amid của acid cephalosporic.
Còn đối với hydroxylamin thì là acid hydroxamic có thể tạo được phức màu với ion kim loại, tính chất này hay được sử dụng để định tính.
Mở vòng betalactam:
Enzym Beta – lactamase có thể làm mở vòng betalactam trong Cephalosporin bởi đầu – NH2 có khả năng phản ứng với – C=O làm mở vòng. Làm thuốc mất hoạt tính, enzym này hay gặp nhất là ở tụ cầu vàng (staphylococuss aureus).
Chú thích: X – là phần còn lại của cấu trúc enzym betalactamase.
Thủy phân vòng betalactam:
Do tính chất đặc biệt dễ tác dụng với kiềm (OH-) hoặc acid (H+), vòng betalactam có thể dễ dàng bị thủy phân cho ra sản phẩm không còn hoạt tính, phương trình:
Đối với điều kiện khác nhau thì sản phẩm thủy phân cũng sẽ khác nhau.
Do vậy mà bảo quản thuốc ở môi trường có pH gần như trung tính bởi các hệ đệm hay được dùng là phosphat, citrat,… Ngoài ra còn có thể tạo muối khó tan với Zn,…
Phản ứng thế ái nhân:
Bị thủy phân bởi esterase, H+, OH -; sau thủy phân tạo deacetylcephalacton không có hoạt tính:
Là trung tâm thế ái nhân:
Phân tích thay đổi cấu trúc để tăng độ bền với acid.
Thay đổi cấu trúc làm cho vòng betalactam trở nên bền hơn, acid khó tác dụng tới hơn. Có ba cách thay đổi cấu trúc để giúp Cephalosporin bền hơn với acid là:
- Thay R2 thành nhóm hút e.
- Chèn nhóm hút e vào vị trí C α.
- Thay S thành C hay O.
Ví dụ minh họa:
- Cefixime có thể bền với acid dịch vị.
Do gốc NH2 là nhóm đẩy e nhưng khi vào dạ dày chuyển thành Nh3+ lại thành nhóm hút e từ đó kháng acid. Công thức:
- Cephalexin
Do cấu trúc có nhóm -NH2 đẩy e, nhưng khi vào dịch tiêu hóa nó sẽ biến thành dạng –NH3 + có đặc tính hút e làm cấu trúc của thuốc bền với acid dịch vị.
Phân tích thay đổi cấu trúc để tăng độ bền với enzym.
Như đã biết thì enzym chỉ có tác dụng với một chất khi chất đó gắn với trung tâm hoạt động của enzym theo thuyết ổ khóa và chìa khóa, hay mô hình khớp cảm ứng. Nếu không gắn được vào trung tâm hoạt động thì sẽ không có đáp ứng xảy ra.
Vận dụng quy luật này mà các nhà khoa học đã có những cách làm thay đổi cấu trúc để giúp thuốc kháng được men như sau:
- Chèn nhóm cồng kềnh vào vị trí C α:
Khi cấu trúc trở nên cồng kềnh hơn, nhất là vị trí mang lại hoạt tính cho thuốc ( C α ) cồng kềnh hơn, thì khả năng gắn với trung tâm hoạt động của enzym cũng sẽ bị thay đổi theo, nhóm càng cồng kềnh thì sự ngăn chặn gắn kết với trung tâm hoạt động của enzym càng trở nên khó khăn. Do vậy mà thuốc có thể kháng được men.
- Thay S bằng O hoặc C.
- Thêm nhóm methoxy vào vị trí số 6.
Ví dụ minh họa:
- Thuốc ceftriaxon có thể kháng men.
Do thay gốc R bằng vòng hoặc hệ vòng gắn nhóm chức cồng kềnh.
Từ đó ngăn cản enzym Beta lactamase tiếp cận ,phá vỡ vòng Beta lactam làm mất tác dụng của thuốc.
- Ceftazidim
Cấu trúc R rất cồng kềnh ngăn cản sự tiếp cận của enzym beta lactamase đến phá hủy vòng betalactam.
Trên đây là toàn bộ những kiến thức về tính chất hóa học chung nhất về nhóm kháng sinh đang được sử dụng rộng rãi hiện nay Cephalosporin. Bài viết có giải đáp hết thắc mắc của bạn không? nếu có câu hỏi gì hãy nhắn tin trực tiếp cho chúng tôi. Cảm ơn bạn đã theo dõi bài viết.
Chúc bạn một ngày vui vẻ!
