Đau thắt ngực tái phát sau can thiệp mạch vành

Theo báo cáo vào năm 2016 của Hiệp hội Tim Mỹ (AHA) dựa trên Khảo sát Khám sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia (NHANES) ước tính có khoảng 15.500.000 người Mỹ tuổi từ 20 trở lên có bệnh động mạch vành, trong đó có khoảng 8.200.000 đang phải sống với cơn đau thắt ngực.

Cũng theo một công bố mới thực hiện năm 2018 trên 833.344 bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành thì có đến 77,982 bệnh nhân nhân phải tái nhập viện trong 30 ngày đầu, trong đó có 43,9% bệnh nhân nhập viện với lý do tim mạch. Mặc dù những tiến bộ rất lớn trong chẩn đoán, điều trị nội khoa và các thủ thuật tái thông mạch, một số lượng lớn bệnh nhân và ngày càng tăng sẽ biểu hiện các triệu chứng bất lực do thiếu máu cơ tim cục bộ, trong khi đó sự kết hợp giữa thuốc chống đau thắt ngực cổ điển và can thiệp mạch vành hoặc phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành vẫn không hiệu quả nhiều trong việc giúp giảm triệu chứng.

Những bệnh nhân này thường được gọi là đau thắt ngực tái phát hay đau ngực trơ với điều trị. Họ thường tự cảm nhận tình trạng sức khỏe kém, biểu hiện suy giảm chất lượng cuộc sống đáng kể với tỷ lệ mắc bệnh trầm cảm cao, và trở thành gánh nặng của hệ thống chăm sóc sức khỏe do việc hệ thống này phải sử dụng nguồn lực đáng kể cho họ, bao gồm cả khi nhập viện. Bởi vì sự đa dạng của bệnh lý nền cho nên việc xác định những bệnh nhân nào không thích hợp cho thủ thuật tái thông mạch và sử dụng các chiến lược y tế khác nhau để kiểm soát triệu chứng, và chỉ với những dữ liệu lâm sàng giới hạn khả dĩ từ các nghiên cứu quan sát nhỏ, những dự đoán chính xác tỉ lệ bệnh lưu hành của đau thắt ngực trơ với điều trị vẫn chưa thực hiện được.

Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh mới mắc đau thắt ngực trơ đã được ước tính khoảng 5% số bệnh nhân nói chung và 15% ở bệnh nhân đã trải qua chụp mạch vành và/hoặc can thiệp mạch vành. Hiện nay, tỷ lệ bệnh mới mắc được chẩn đoán với đau thắt ngực trơ ở Hoa Kỳ vào khoảng 50.000 đến 100.000/năm. Tại châu Âu, tỷ lệ được ước tính là ít nhất 30.000 đến 50.000 trường hợp mới mỗi năm. Bởi vì số thủ thuật can thiệp ngày một tăng trên toàn thế giới song hành với tuổi thọ con người ngày một cao, do đó, số lượng bệnh nhân sẽ đáp ứng các tiêu chí đau thắt ngực tái phát dự kiến cũng sẽ tăng theo.

Theo báo cáo năm 2016 của Hội Tim Hoa kỳ dựa trên Khảo sát Khám sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia (NHANES), từ năm 2009 đến năm 2012, ước tính có khoảng 15.500.000 người Mỹ tuổi từ 20 trở lên có bệnh động mạch vành, nếu tính theo tỉ lệ thì có khoảng 7,6% cho nam giới và 5,0% cho phụ nữ. Dựa trên cùng tài liệu, trong năm 2012, đã có 8.200.000 người Mỹ phải sống chung với đau thắt ngực với tỷ lệ dự đoán có tới 565.000 trường hợp bệnh mới được chẩn đoán mỗi năm. Có một sự liên quan mạnh giữa lão hóa và tỷ lệ của đau thắt ngực được thể hiện như minh họa trong hình 1. 

Hình 1: Tỉ lệ bệnh lưu hành của đau thắt ngực theo tuổi và giới (theo NHANES 2009 – 2012) 

Tần suất bệnh lưu hành chính xác của đau thắt ngực hoặc tương đương đau thắt ngực ở các quốc gia khác nhau là thách thức lớn vì chưa có nghiên cứu dịch tễ học quy mô lớn. Một trong số ít các nghiên cứu được thực hiện để tìm hiểu vấn đề này tại 52 quốc gia trong tất cả các châu lục, gồm hơn 210.000 người tham gia, tỉ lệ bệnh lưu hành của đau thắt ngực thay đổi từ 2,44% tại Tunisia đến 23,89% tại Chad.

Mặc dù những tiến bộ rất lớn trong chẩn đoán, điều trị nội khoa và các thủ thuật tái thông mạch, một số lượng lớn và ngày càng tăng của bệnh nhân sẽ biểu hiện các triệu chứng bất lực do thiếu máu cơ tim cục bộ, trong khi đó sự kết hợp giữa các thuốc chống đau thắt ngực cổ điển và can thiệp mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành vẫn chưa đủ hiệu quả trong việc giúp giảm triệu chứng. Những bệnh nhân này thường được gọi là có đau thắt ngực tái phát hay trơ với điều trị.

Đối với những bệnh nhân được gán nhãn là “không còn chọn lựa”, trước hết cần đánh giá cẩn thận các mối quan hệ giữa các triệu chứng làm bất lực, bằng chứng thiếu máu cơ tim cục bộ khách quan, và chỉ định tái thông mạch không phù hợp phải được thực hiện (hình 2). Trong một nghiên cứu trên 44 bệnh nhân với đau thắt ngực tái phát, chẩn đoán điều dưỡng về các hình thái không dung nạp hoạt động thể chất liên quan nhiều đến phân độ đau thắt ngực theo phân hội tim mạch Canada (CCS) và công tim thấp hơn trong trắc nghiệm gắng sức bằng thảm lăn.

Hình 2: Các thành tố cần được khảo sát trước khi chẩn đoán đau thắt ngực tái phát trơ với điều trị.

Yếu tố thứ hai cần được xem xét trong các chẩn đoán liên quan đến tính phù hợp của chỉ định tái thông mạch. Đây thường là một trong những khó khăn nhất bởi vì nó có thể phản ánh sự tiến triển lan tỏa của bệnh, dữ liệu về các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân, các bệnh lý kèm theo, tính chuyên nghiệp của các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe cho các bệnh nhân có nguy cơ cao hơn hay bệnh lý phức tạp. Theo tác giả Atreya và cộng sự tìm hiểu các yếu tố dự đoán về quản lý y tế cho các bệnh nhân đau thắt ngực ổn định được chụp và can thiệp mạch vành, nhóm tác giả nhận thấy rằng các quyết định để tiến hành can thiệp mạch vành đa phần phụ thuộc vào bệnh nhân và hình ảnh chụp mạch. Bệnh nhân có tuổi cao và/hoặc bệnh thận mãn tính, hoặc với thương tổn xa và nguy cơ cao, thường được được chuyển điều trị nội.

Một khía cạnh khác liên quan đến đau thắt ngực tái phát trơ với điều trị nội khoa là làm thế nào để biết điều trị nội khoa đang được sử dụng là đã đúng và đủ tích cực. Thông thường, các liệu pháp điều trị đau thắt ngực bao gồm sự kết hợp của các thuốc tác dụng trên huyết động như các thuốc ức chế beta (β-blockers), các đối kháng kênh canxi, và các nitrat tác dụng dài được sử dụng phổ biến. Các thuốc khác nhau với các cơ chế tác dụng khác nhau có thể có ở một số nhưng không phải tất cả các quốc gia; lấy ví dụ trimetazidine, ivabradine, ranolazine, và nicorandil. Trong 136 bệnh nhân ban đầu đã được chẩn đoán đau thắt ngực trơ, nhóm tác giả này nhận thấy rằng điều trị nội khoa ban đầu bằng sự kết hợp của ba thuốc (β-blockers, đối kháng kênh canxi, và nitrat tác dụng dài) với trimetazidine và/hoặc ivabradine cho thấy rất hiệu quả trong việc giảm đau thắt ngực: số cơn đau thắt ngực giảm từ 7,8 ± 9,4 xuống 3,8 ± 5,1 và cải thiện trong ít nhất một bậc theo phân loại chức năng của phân hội tim mạch Canada ở khoảng 50% bệnh nhân.

Vì thế, một bệnh nhân rất có thể được xem như đau thắt ngực trơ với điều trị nội một cách vội vàng, thậm chí trước khi các thuốc chống đau thắt ngực được sử dụng đúng và đủ liều, điều này dẫn đến ước đoán quá mức tỉ lệ đau thắt ngực trơ trong dân số. Chúng ta nên lưu ý rằng khái niệm điều trị nội khoa tối ưu có thể được định nghĩa là việc sử dụng ba hoặc nhiều hơn ba thuốc chống đau thắt ngực với liều dung nạp tối đa, trong đó có một thuốc kiểm soát nhịp tim và một thuốc dãn mạch vành.

Bệnh nhân với đau thắt ngực tái phát trơ với điều trị thường tự nhận thức tình trạng sức khỏe kém , có suy yếu đáng kể về chất lượng sống và tỷ lệ mắc bệnh trầm cảm cao, và trở thành gánh nặng cho hệ thống chăm sóc sức khỏe do việc phải sử dụng nguồn lực đáng kể, bao gồm nhập viện. Họ đại diện cho một phân nhóm đặc biệt trong phổ của bệnh nhân có đau thắt ngực, mặc dù thiếu máu cơ tim cục bộ mãn tính có thể làm giảm chức năng tâm thất trái, tuy nhiên, chức năng thất trái về lâu dài thường được bảo tồn ở bệnh nhân có cơn đau thắt ngực trơ.

Theo nghiên cứu mới thực hiện tại Mỹ từ năm 2012 đến 2013 trên 833.344 bệnh nhân và đã công bố năm 2018 thì tỉ lệ tái nhập viện trong 30 ngày đầu sau khi can thiệp mạch vành qua da xảy ra ở 77.982 bệnh nhân (9,3%). Một trong mười bệnh nhân vừa được can thiệp mạch vành qua da sẽ phải tái nhập viện vì các nguyên nhân do tim hoặc không do tim. Tỉ lệ tử vong nội viện chung của tất cả các trường hợp can thiệp mạch vành qua da là 2,4%, tỉ lệ này tăng lên 2,8% nếu bệnh nhân  nhập viện vì nguyên nhân tim mạch và tăng đến 3,1% nếu nhập viện do nguyên nhân ngoài tim. Tỉ lệ tái nhập viện trong 30 ngày do các nguyên nhân ngoài tim chiếm đến hơn một nửa số trường hợp (56,1%). Điều dó có nghĩa là gần một nửa số trường hợp phải nhập viện lại là do nguyên nhân tim mạch trong đó phần lớn lại là triệu chứng đau ngực hay tương đương. Chúng ta hãy tìm hiểu thêm những nguyên nhân tim mạch làm cho bệnh nhân phải tái nhập viện ra sao.

Theo tác giả Kwok CS thực hiện nghiên cứu này thì các nguyên nhân tim mạch gồm đau thắt ngực (31,1%), suy tim (25,1%, nhồi máu cơ tim cấp (21,6%), rối loạn nhịp tim (15,8%) và viêm màng ngoài tim (1,5%). Điều này cũng có vẻ phù hợp khi chúng ta đọc lại các nghiên cứu so sánh điều trị nội khoa với can thiệp trước đây như nghiên cứu BARI 2D, hay COURAGE. Nghiên cứu BARI 2D so sánh điều trị nội khoa tối ưu với can thiệp mạch vành (can thiệp mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành) cho thấy can thiệp mạch vành không tốt hơn nội khoa tối ưu trên phương diện giảm nguy cơ tử vong tim mạch hay giảm biến cố tim mạch nặng. Tương tự, nghiên cứu COURAGE cũng cho thấy can thiệp mạch vành qua da không giảm nguy cơ tử vong hay nhồi máu cơ tim, thậm chí trên bệnh nhân đái tháo đường. Tuy nhiên, cần phải nhớ rằng trong nghiên cứu COURAGE, gần 50% bệnh nhân có đau thắt ngực thường xuyên chuyển sang can thiệp mạch vành qua da. Nghiên cứu BARI 2D cho thấy phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành có cải thiện biến cố tim mạch nặng chủ yếu do cải thiện đáng kể tỉ lệ nhồi máu cơ tim (7,4% so với 14,6% ) nhưng không cải thiện tử vong (14% so với 16,9%). Hướng dẫn điều trị của Hội Tim Hoa kỳ và Trường môn Tim mạch Hoa kỳ vẫn khuyên điều trị nội khoa tối ưu thậm chí cho bệnh nhân đái tháo đường, tái thông mạch chỉ thực hiện khi bệnh nhân có triệu chứng nhiều gây ảnh hưởng chất lượng sống mặc dù đã được điều trị nội khoa tối ưu.

Nghiên cứu ORBITA do Al-Lamee và các cộng sự thực hiện trên 200 bệnh nhân và đã công bố mới đây tại hội nghị TCT 2017 cho thấy rằng can thiệp mạch vành hay điều trị nội khoa tối ưu cho bệnh nhân đau thắt ngực ổn định đều cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trên tiêu chí chính về thời gian gắng sức ở hai nhóm can thiệp hay giả can thiệp (chỉ điều trị nội khoa tối ưu đơn thuần). Tuy nhiên, chúng ta phải nhìn nhận rằng, nhóm bệnh nhân được can thiệp mạch vành có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê thiếu máu cơ tim cục bộ khi khảo sát bằng FFR, iFR hay siêu âm tim gắng sức và số giây tăng thêm ở nhóm can thiệp mạch vành qua da (28,4 giây, p = 0,001) so với nhóm giả can thiệp là 11,8 giây, p = 0,235) mặc dù không có sự khác biệt trên tiêu chí chính về cải thiện thời gian gắng sức ở hai nhóm. Bên cạnh đó, khả năng gắng sức của bệnh nhân trước khi tiến hành nghiên cứu ORBITA ở hai nhóm khá tốt, cho nên việc cải thiện thêm trên những đối tượng như vậy ở hai nhóm cũng rất khó bàn luận.  Tóm lại, các nghiên cứu điều trị nội khoa vẫn còn có những điểm cần bàn, tuy nhiên, điều trị nội khoa tích cực vẫn cho thấy vai trò to lớn trong việc cải thiện các kết cục tim mạch cho bệnh nhân.

Bên cạnh đó, chúng ta cũng biết rằng biến cố tim mạch trong tương lai của bệnh nhân xảy ra gần như ngang nhau cả ở vị trí tổn thương thủ phạm đã can thiệp (11,9%) so với tổn thương không phải thủ phạm chưa can thiệp (12,6%). Hầu hết các tổn thương chưa can thiệp này đều có mức độ hẹp nhẹ hoặc vừa trên chụp mạch. Điều này cho thấy chúng ta vẫn phải điều trị nội khoa tích cực để giảm các biến cố tim mạch cho bệnh nhân đã can thiệp mạch vành.

Sự đa dạng trong việc định nghĩa thế nào là chỉ định tái thông mạch không thích hợp dẫn đến sử dụng các chiến lược điều trị nội khoa khác nhau để kiểm soát triệu chứng. Các hạn chế do dữ liệu lâm sàng chỉ có sẵn từ các nghiên cứu quan sát nhỏ, do dó, ước tính chính xác tỉ lệ bệnh lưu hành của đau thắt ngực tái phát thường không có sẵn.

Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh mới mắc của đau thắt ngực tái phát và trơ với điều trị được ước tính vào khoảng 5% đến 15% số bệnh nhân thông tim. Trong một nghiên cứu tiến hành hơn 20 năm trước đây, tỷ lệ  bệnh mới mắc của nhóm bệnh nhân ” không còn chọn lựa ” được xác định là 11,8% trên cơ sở giải phẫu mạch vành, thiếu tưới máu cơ tim, và các triệu chứng cơ năng. Hiện nay, tỷ lệ mới được chẩn đoán là đau thắt ngực trơ ở bệnh nhân ở Hoa kỳ là vào khoảng 50.000 đến 100.000 mỗi năm. Tại Châu Âu, tỷ lệ được ước tính là vào khoảng 30.000 đến 50.000 trường hợp mới mỗi năm.

Mặc dù tỉ lệ bệnh lưu hành của đau thắt ngực trơ, như đã bàn luận ở trên, các nhà nghiên cứu đều đồng thuận rằng hiện nay có khoảng 1.800.000 bệnh nhân ở Hoa Kỳ và hơn 500.000 bệnh nhân Canada được ước tính có đau thắt ngực trơ. Trong một nghiên cứu gần đây từ Brazil, tỷ lệ bệnh lưu hành của đau thắt ngực từ trung bình đến nặng có được từ nghiên cứu sổ bộ toàn quốc gia trên hơn 60.000 cá thể. Những người tham gia được yêu cầu trả lời các câu hỏi ngắn của tác giả Rose trên Tổ chức Y tế Thế giới, dịch sang tiếng Bồ Đào Nha và xác nhận bằng những nghiên cứu khác. Các nhà điều tra nhận thấy rằng tần số tổng thể của đau thắt ngực từ vừa đến nặng là 4,2%, phổ biến hơn ở phụ nữ (5,2%) hơn ở nam giới (3,0%).

Một thể lâm sàng khó khăn mà có thể biểu hiện chính nó như là đau thắt ngực trơ liên quan đến bệnh nhân có đau thắt ngực nhưng không hẹp hoặc tắc động mạch vành trên chụp mạch, ngày nay được xác định là rối loạn vi mạch vành týp 1. Không có liệu pháp điều trị cụ thể nào cho thể bệnh này cả, do đó, phương pháp điều trị thường vẫn còn theo kinh nghiệm. Bởi vì không có tắc nghẽn động mạch trên chụp mạch do đó chỉ định tái thông mạch không được chỉ định và bệnh nhân cần được điều trị y khoa. Tuy nhiên, dù có những chiến lược kết hợp khác nhau để tối ưu hóa điều trị nội khoa, một số lượng đáng kể bệnh nhân có thể vẫn còn triệu chứng.

Trong một nghiên cứu của Lamendola và cộng sự, giải quyết các triệu chứng đã được ghi lại trong một nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình 11,5 năm trên 155 bệnh nhân (tuổi trung bình, 94.8 ± 10 năm; 40 bệnh nhân nam) có rối loạn vi mạch týp 1. Mặc dù bệnh động mạch vành tắc nghẽn đã được loại trừ ban đầu, 89 bệnh nhân (57,8%) đã được tái nhập viện đau thắt ngực tái phát, và chụp mạch lại phải chỉ định ít nhất một trong 33 bệnh nhân (21,3%). Kiểm soát triệu chứng chưa được như kỳ vọng trong đó đau thắt ngực được coi là đã cải thiện theo thời gian ở 82 bệnh nhân (52%), vẫn không thay đổi trong 51 bệnh nhân (33%), và tồi tệ hơn trong 21 bệnh nhân (14%), có nghĩa là khoảng một nửa số bệnh nhân có rối loạn vi mạch vành týp 1 vẫn còn triệu chứng mặc dù điều trị.

Bởi vì tuổi thọ dân số toàn cầu ngày một gia tăng, các nhà tim mạch nên chuẩn bị để đối phó với một số lượng lớn hơn các bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn của đau thắt ngực tái phát sau can thiệp mà vẫn hay gọi là đau thắt ngực trơ.

Tóm lại, đau thắt ngực hay các triệu chứng tương đương luôn luôn ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống, tuy nhiên, không phải nguyên nhân lúc nào cũng là động mạch vành thượng tâm mạc để các nhà can thiệp thực hiện can thiệp mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành. Một khi động mạch vành thượng tâm mạc có tổn thương thì các giường mạch máu nhỏ hơn cũng trở nên có vấn đề. Do đó, cả can thiệp mạch vành lẫn điều trị nội khoa đều có vai trò quan trọng trong việc cải thiện sức khỏe tim mạch cho nhân loại. điều trị nội khoa tối ưu trước, trong và sau thủ thuật can thiệp cần được quan tâm đúng mức để mang lại lợi ích tối đa cho bệnh nhân tim mạch.

REFERENCES

1    Al-Lamee R, TD, Dehbi HD, Sen S, Tang K, Davies J, (2018), “Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial”. Lancet, 391(10115), 31-40.
2    Andréll P, EO, Grip L, (2011), “Fatality, morbidity and quality of life in patients with refractory angina pectoris”. Int J Cardiol, 14(3), 377-382.
3    Atreya AR, SS, Arora S, (2016), “Predictors of medi- cal management in patients undergoing elective cardiac catheterization for chronic ischemic heart disease”. Clin Cardiol, 39(4), 207-214.
4    BARI 2D Study Group (2009), “A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease “. N Engl J Med, 360, 2503–2515.
5    Bastos MS, LP, Whitaker AL, Bensenor IM, (2012), “Validation of the short-version of Rose Angina Questionnaire in Brazil”. Arq Bras Cardiol, 99(5), 1056-1059.
6    Boden WE, ORR, Teo KK, (2007), “COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease”. N Engl J Med, 356, 1503-1516.
7    Dourado LO, PN, Adam EL, (2015), “The effectiveness of intensive medical treatment in patients initially diagnosed with refractory angina”. Int J Cardiol, 186, 29-31.
8    Fihn SD, BJ, Alexander KP, et al. (2014), “ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons”. J Am Coll Cardiol, 64, 1929-1949.
9    Geovanini GR, GL, Pereira AC, (2014), “OSA and depression are common and independently associated with refractory angina in patients with coronary artery disease”. Chest, 146(1), 73-80.
10    Henry TD, SD, Hodges JS, (2013), “Long-term survival in patients with refractory angina”. Eur Heart J, 34(34), 2683-2688.
11    Jolicoeur EM, CR, Henry TD, (2012), “Patients with coronary artery disease unsuitable for revascularization: definition, general principles, and a classification.  2012;28(2 suppl):S50-S59.”. Can J Cardiol, 28(2 suppl), S50-S59.
12    Kwok CS, RS, Potts JE, (2018), “Burden of 30-Day Readmissions After Percutaneous Coronary Intervention in 833,344 Patients in the United States: Predictors, Causes, and Cost Insights From the Nationwide Readmission Database”. j Am Coll Cardiol Intv, 11(7), DOI: 10.1016/j.jcin.2018.1001.1248
13    Lamendola P, LG, Spinelli A, (2010), “Long-term prognosis of patients with cardiac syndrome X”. Int J  Cardiol, 140(2), 197-199.
14    Liu L, MJ, Yin X, Kelepouris E, Eisen HJ, (2011), “Global variability in angina pectoris and its association with body mass index and poverty. Am J Cardiol. 2011;107(5):655-661”. Am J Cardiol, 107(5), 655-661.
15    Lotufo PA, MD, Szwarcwald CL, Stopa SR, Vieira ML, Bensenor IM, (2015), “Prevalence of angina pectoris in the Brazilian population from the Rose questionnaire: analysis of the National Health Survey”. Rev Bras Epidemiol, 18(2 suppl), 123-131.
16    Mannheimer C, CP, Chester MR, (2002), “The problem of chronic refractory angina; report from the ESC Joint Study Group on the Treatment of Refractory Angina”. Eur Heart J, 23(5), 355-370.
17    McGillion M, AH, Cook A, (2012), “Management of pa- tients with refractory angina: Canadian Cardiovascular Society/Canadian Pain Society joint guidelines”. Can J Cardiol, 28(2 Suppl), S20-S41.
18    Mentz RJ, BS, Shaw LK,  Chiswell K,  Fiuzat M, OConnor CM, (2014), “Persistent angina pectoris in ischaemic cardiomyopathy: increased rehospitalization  and major adverse cardiac events”. Eur J Heart Fail, 16(8), 854-860.
19    Mozaffarian D, BE, Go AS, (2016), “Heart disease and stroke statistics 2016 update: a report from the American Heart Association. “. Circulation, 133, e38-e360.
20    Mukherjee D, BD, Roe MT, Patel V, Ellis SG, (1999), “Direct myocardial revascularization  and angiogenesis – how many patients might be eligible?”. Am J Cardiol, 84(5), 598-600.
21    Ong P, AA, Sechtem U, (2016), “Treatment of angina pec- toris associated with coronary microvascular dysfunction”. Cardiovasc Drugs Ther, 30(4), 351-356.
22    Povsic TJ, BS, Anstrom KJ, (2015), “Predictors of long- term clinical endpoints in patients with refractory angina”. J Am Heart Assoc, 4(2), doi:10.1161/JAHA.1114.001287.
23    Rodrigues CG, dMM, Coutinho AO, Sauer JM, Kalil RA, Souza EN, (2012), “Clinical comparison of patients with refractory angina with and without the nursing diagnosis of activity intolerance”. J Clin Nurs, 21(23-24), 3579-3582.
24    Rose GA (1962), “The diagnosis of ischaemic heart pain and intermittent claudication in fields surveys”. Bull World Health Organ, 27, 645-658.
25    Slavich M, MF, Fumero A, (2016), “Long-term preservation of left ventricular systolic function in patients with refractory angina pectoris and inducible myocardial ischemia on optimal medical therapy”. Am J Cardiol, 117(10), 1558-1561.
26    Stone GW, MA, Lansky AJ, et al., the PROSPECT Investigators, (2011), “A prospective natural history study of coronary atherosclerosis”. N Engl J Med, 364, 226–235.